[ 古巴革命1955年，格瓦拉同卡斯特罗在墨西哥城相遇，当时卡斯特罗兄弟正为重返古巴进行武装斗争并推翻巴蒂斯塔独裁政权而进行准备。格瓦拉迅速加入了卡斯特罗组织的名为“七二六运动”（以一次失败的革命：蒙卡达事件的日期命名）的军事组织。1956年11月25日，“七二六运动”的82名战士挤在“格拉玛号”（Granma）小游艇上，从墨西哥韦拉克鲁斯州（Veracruz）的图克斯潘（Tuxpan）出发，驶向古巴。
1956年12月2日，比计划推迟了两天，他们在古巴南部的奥连特省的一片沼泽地登陆，遭到巴蒂斯塔的军队的袭击，只有12人在这次袭击中幸存。格瓦拉，作为军队的医生，在一次战斗中，当面前一个是药箱，另一个是子弹箱时，他扛起了子弹箱。从这一刻开始，格瓦拉彻底从医生转变为了一名战士。
剩馀的游击队战士，在马埃斯特腊山中安顿下来，并使革命队伍逐渐壮大，得到了一些农民及工人的支持。在战斗中，格瓦拉的超人的勇气及毅力、出色的战斗技巧和对敌人的冷酷无情得到了越来越多人的，包括卡斯特罗的赏识。他很快成为了卡斯特罗最得力和信赖的助手。到1958年初游击队员约有280人，在经历了一系列战斗之后，到12月27日，革命军拥有了8000平方公里土地和50万人民。1959年1月2日，革命军成功占领古巴首都哈瓦那，巴蒂斯塔出逃。一些证据表明，在1957至1958年，CIA曾暗地里向“七二六运动”提供了大笔资金，这也是革命成功的原因之一。[来源请求]这段经历，被格瓦拉写入了自己1963年出版的《古巴革命战争的回忆》（西班牙语：Pasajes de la Guerra Revolucionaria）中。
玻利维亚1966年至1967年间 ，格瓦拉开始在玻利维亚带领游击队员进行革命活动。 当地的玻利维亚共产主义者购买了Ñancahuazú的密林地区移交给格瓦拉用作训练区域。格瓦拉及其古巴伴随亦编改了一些游击队员军队方式。格瓦拉的第50号游击队员名为Ejército de Liberación Nacional de Bolivia（玻利维亚全国解放军ELN），有着精良装备及早期在险峻山区Camiri 与玻利维亚正规兵作战的经验，然而在9月，军队却设法想消灭第二个游击队小组，杀害其中一个领导。
玻利维亚总统René Barrientos得知他的存在后，扬言要杀死格瓦拉。他下令玻利维亚军队四处搜寻格瓦拉和他的追随者。希望挑起革命的格瓦拉对玻利维亚的错误判断令他后来惨败。他只准备应付国家军政府及其训练和装备皆差的军队，但却没有顾虑到玻利维亚身后的美国。
当美国政府得知他的革命活动地点后，很快便派出了CIA人员进入玻利维亚援助反革命。因为美国的援助，玻利维亚军队由美国陆军特种部队顾问训练，当中更包括了一支以应付密林战而组织的别动队。而格瓦拉在游击当中却得不到地方分离分子及玻利维亚共产党的预期协助。这时，用来与古巴联络的两台短波发射机损坏令他无法寄发消息到哈瓦那，游击队员用来为从哈瓦那发出的短波解码的录音机亦在渡河中亦丢失了，这令格瓦拉完全地被隔离。由于美国对玻利维亚政府的军事援助和缺乏盟友，令格瓦拉的形势显得十分不妙。
另外，CIA帮助了反对卡斯楚政权的古巴流放分子设立审讯室拷打那些被认为协助格瓦拉的玻利维亚人。为搜寻格瓦拉的支持者，几乎有300,000人因而受到政治迫害。
